Uno scrigno prezioso di storia e cultura da visitare in ogni sua parte.

Abitata fin dalla preistoria, San Nicola mostra le tracce di insediamenti risalenti al primo millennio a.C. e una piccola necropoli di età ellenistica, tra cui la nota tomba di Diomede.

Più marcati sono i ritrovamenti di epoca romana, (i resti di due domus).

Proprio a questo periodo risalgono, le origini del suo nome, Trimerus che deriverebbe dal greco trimeros, τρίμερος ossia "tre posti" o "tre isole", e la prima di una serie di ospiti illustri, infatti l'imperatore Giulio Cesare Augusto vi relegò la nipote Giulia che vi morì dopo vent'anni di soggiorno forzato (evento che dà il nome alla splendida Cala Di Zio Cesare).

La più importante parentesi storica dell’arcipelago riguarda lo sviluppo monastico che si è susseguito nei secoli medievali.

Secondo il Chartularium Tremitense il primo centro religioso fu edificato nel IX secolo ad opera dei benedettini come dipendenza diretta dell'abbazia di Montecassino. Nell'XI secolo il complesso abbaziale raggiunse il massimo splendore, aumentando a dismisura possedimenti e ricchezze, questo portò alla riedificazione della chiesa nel 1045.
La magnificenza di questo periodo è testimoniata dalla presenza di ospiti illustri, tra i quali Federico di Lorena (divenuto poi papa Stefano IX) e Dauferio Epifani (successivamente papa Vittore III). Nel XIII secolo, oramai svincolata dal monastero cassinese, aveva possedimenti in terraferma dal Biferno fino alla città di Trani. Secondo le cronache dell'epoca le tensioni mai sopite con il monastero laziale e i frequenti contatti con i dalmati, invisi alla Santa Sede, portarono i monaci del a una decadenza morale che spinse nel 1237 il cardinale Raniero da Viterbo a sostituire alla guida dell'abbazia l'ordine di San Benedetto con i Cistercensi.

In seguito, Carlo I d'Angiò munì il complesso abbaziale di opere di fortificazione.

Nel 1334 l'abbazia fu depredata dal corsaro dalmata Almogavaro e dalla sua flotta, proveniente dalla Dalmazia, i quali trucidarono i monaci mettendo fine alla presenza cistercense nell'arcipelago.

Seguì un periodo di abbandono che durò fino al 1412 quando, su diretto ordine di papa Gregorio XII, una piccola comunità di Canonici Lateranensi, proveniente dalla chiesa di San Frediano in Lucca e guidata da Leone da Carrara si trasferì sull'isola per ripopolare l'antico centro religioso. I Lateranensi restaurarono il complesso abbaziale, ampliandone inoltre le costruzioni, soprattutto con la realizzazione di numerose cisterne ancora oggi funzionanti ed estesero i possedimenti dell'abbazia sul Gargano, in Terra di Bari, Molise e Abruzzo.

Nel 1567 l'abbazia-fortezza di San Nicola riuscì a resistere agli attacchi della flotta di Solimano il Magnifico.

L'abbazia fu soppressa nel 1783 da re Ferdinando IV di Napoli che nello stesso anno istituì sull'arcipelago una colonia penale.

Nel 1843 re Ferdinando II delle Due Sicilie con l'intento di ripopolare le isole vi fece insediare molti indigenti provenienti dei bassifondi napoletani (Ancora oggi alle Tremiti si parla un dialetto napoletano).

Nel 1911 furono confinati alle Tremiti circa milletrecento libici che si opponevano all'occupazione coloniale italiana. A distanza di un anno circa, un terzo di questi erano morti di tifo esantematico. In epoca fascista l'arcipelago continuò a essere luogo di confino, ospitando tra l'altro anche il futuro Presidente della Repubblica Sandro Pertini.

L'autonomia comunale risale al 1932.

Nel 1987 Mu'ammar Gheddafi, in virtù delle deportazioni di cittadini libici effettuate soprattutto dal governo Giolitti a partire dal 1911, dichiarò che l'arcipelago era parte della Libia. Tali pretese territoriali seguivano la tensione diplomatica che sussisteva con l'Italia.